Svarognn.ru

Ревматоидный артрит Метотрексат vs Арава

Ревматоидный артрит Метотрексат vs Арава

Ревматоидный артрит (РА) — аутоиммунное болезнь неведомой этиологии, характеризующееся непреклонно прогрессирующим деструктивным поражением суставов и широким диапазоном внесуставных (системных) проявлений.

По данным Глобальной организации здравоохранения РА уже издавна перевоплотился из мед в социально-экономическую делему XXI века. Основанием для подобного вывода послужили последующие факты.

РА — обширно распространенное болезнь — им мучается более 1% населения Земли. Через 12-15 лет от начала заболевания приблизительно 70% пациентов теряют трудоспособность, а третья часть становится полными инвалидами. При всем этом 75% нездоровых становятся инвалидами в до пенсионном возрасте — дамы до 44 лет, а мужчины до 49 лет. Актуальный прогноз пациентов с РА настолько же неблагоприятен, как и при онкологических заболеваниях (лимфогранулематоз IV стадии), инсулин-зависимом сладком диабете, инсульте и трехсосудистом поражении коронарных артерий. Средняя длительность жизни нездоровых РА на 10-15 лет короче ожидаемых возрастных уровней, а 5-летняя выживаемость при системных вариантах этого заболевания не превосходит 50%.

Полностью доказанным считается и другой неутешительный факт — при РА отмечено 2-х кратное повышение смертности от инфаркта миокарда и инфаркта по сопоставлению с общей популяцией, и поболее того характеристики сердечно-сосудистой летальности нездоровых РА оказались выше, чем в таковой традиционной группе риска, как нездоровые сладким диабетом. Броско, что повышение риска смертности от сердечно-сосудистых болезней выслеживается уже в дебюте РА, ассоциируется с тяжестью суставного синдрома и серопозитивностью по ревматоидному фактору, а не с традиционными (гипертония, курение, гиперлипидемия, диабет и др.) факторами риска развития атеросклероза.

Экономический вред, причиняемый РА, сравним с затратами на исцеление ишемической заболевания сердца (включая операции АКШ) и опухолевых болезней. Так по данным, Государственного института здоровья США в 1995 году на болезнь суставов в этой стране потрачено 82,4 миллиардов. баксов. В Западной Европе цена 1-го хворого РА приравнивается 15 000 евро/год.

Так как этиология РА неведома — это делает неосуществимым проведение действенной этиотропной терапии, нацеленной, в эталоне, на исцеление от мучения. Скопленные познания о механизмах развития воспаления и аутоиммунитета послужили основанием для разработки концепции ранешней (не позже 3-х месяцев от дебюта артрита) и брутальной «патогенетической (базовой) терапии» — исцеление цитостатическими продуктами (метотрексат, лефлюнамид, циклофосфан), пришедшими в ревматологию, в главном, из онкологии со всеми их явными достижениями и более очевидными недочетами.

За последние 10 лет современная ревматология сделала большой рывок в разработке и внедрении в клиническую практику новейших базовых противоревматических препаратов, что привело к существенному улучшению свойства жизни, отдаленного прогноза, а, как следует, — повышению выживаемости пациентов. С 1985 года и по сей день «золотым» эталоном исцеления ревматоидного артрита (РА) остается метотрексат (МТ). Бесспорными плюсами данного продукта, пришедшего в ревматологическую практику из онкологии, являются высочайшая эффективность (до 65%) и относительно отменная переносимость практически у всех пациентов. Предстоящий прогресс в разработке новых высокоэффективных базовых препаратов привел к созданию лефлуномида (Арава, Aventis) — первого продукта, специально предназначенного для исцеления ревматоидного артрита.

В отличие от МТ, в большей степени влияющего на пуриновый метаболизм, основное действие лефлуномида связано с угнетением синтеза пиримидинов. Напомним, что по хим структуре лефлуномид представляет собой низкомолекулярное синтетическое производное изоксазола, терапевтическая активность которого связана с образующимся в желудочно-кишечном тракте и плазме активным метаболитом — малононитриламидом («терифлуномид», А77-1726), составляющего более 95% продукта в кровяном русле. Метаболит А77-1726 подавляет синтез пиримидина de novo, ингибируя фермент дегидрофолатдегидрогеназу, нужную для синтеза уридинмонофосфата, что приводит к изменению целого ряда иммуновоспалительных каскадов: торможению пролиферации активированных Т-лимфоцитов в G1 фазе клеточного цикла; блокированию стимулирующего деяния провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-10, TNF-α, IFN-γ); уменьшению Т-зависимого синтеза антител В-лимфоцитами; увеличению продукции TGF-β, блокирующего пролиферацию Т/В-лимфоцитов и ряду других эффектов. В отличие от метотрексата, А77-1726 не оказывает влияние на механизмы фагоцитоза человека, не подавляет синтез интерлейкина-6 (что проявляется только умеренным понижением уровней СОЭ и С-реактивного белка на фоне терапии), не понижает продукцию интерлейкина-4 либо рецепторов интерлейкина-2. Таким макаром, многоплановость фармакологической активности продукта, наличие иммуномодулирующих устройств, вместе с отсутствием прямого цитотоксического деяния, не позволяют отнести его к традиционным цитостатикам.

Эффективность и безопасность лефлуномида в популяции пациентов с ревматоидным и псориатическим артритом подтверждена в процессе целого ряда многоцентровых контролируемых исследовательских работ. Более большое многоцентровое рандомизированное плацебо-контроллируемое исследование (РКИ), сравнившее эффективность метотрексата (7,5-15 мг/нед.) и лефлуномида (100 мг/день в течение первых 3-х дней, потом раз в день по 20 мг/день), проведено в США (контролируемое Food and Drug Administration, FDA), в 1999 году и включало в себя 482 пациента (Protocol US301). Анализ эффективности терапии, проведенный к концу 52-й недели приема препаратов, показал, что при сопоставимой частоте отмен из-за ненужных реакций (22% в группе лефлуномида, и у 10,4% получавших МТ), эффективность лефлуномида по последней мере не уступает МТ (достоверный ответ по аспектам ACR20 отмечался у 52% пациентов, принимавших лефлуномид и 46% в группе метотрексата). Оценка рентгенологического прогрессирования деструкции суставов также не выявила статистически важного различия меж МТ и лефлуномидом. Следует особо выделить отсутствие важного гепатотоксического воздействия лефлуномида, о чем свидетельствуют результаты анализа государственных баз данных США (FDA) и государств западной Европы (EMEA), специально посвященному данному вопросу. Результаты исследовательских работ, изучавших эффективность комбинированной терапии лефлуномида с МТ обосновали отсутствие достоверного нарастания частоты побочных эффектов. Все же, данные литературы [1-4] и свой клинический опыт наблюдения свидетельствуют о необходимости более кропотливого мониторирования вероятного развития ненужных реакций у таких пациентов. Беря во внимание множественность и уникальность устройств деяния лефлуномида, обосновывающих теоретическую возможность усиления антипролиферативного и антивосполительного эффекта продукта при использовании его в купе с блокаторами TNF-α, представляют особенный энтузиазм сообщения об эффективности схожей композиции, не уступающей в эффективности композиции с метотрексатом. Преимущественное воздействие лефлуномида на Т-клетки позволяет представить потенциальную эффективность сочетанного использования с моноклональными антителами к CD20 (ритуксимаб), что, но, просит проведения соответственных дополнительных исследовательских работ.

Таким макаром, в текущее время не вызывает колебаний тот факт, что лефлуномид, соответственный всем интернациональным аспектам базового противоревматического продукта, вместе с метотрексатом занял достойное место в лечении нездоровых с активным ревматоидным артритом и псориатической артропатией.

Перечень использованной литературы (основной):

  1. American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatology Guidelines: Guidelines for the management of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2002, 46:328-346.
  2. Scott DL, Symmons DP, Coulton BL, Popert AJ: Long-term outcome of treating rheumatoid arthritis: results after 20 years. Lancet 1987, 1:1108-1111.
  3. Pinkus T, Callahan LF: Taking mortality in rheumatoid arthritis seriously — predictive markers, socioeconomic status and comorbidity. J Rheumatol 1986, 13:841-845.
  4. Yelin E, Wanke LA: An assessment of the annual and long-term direct costs of rheumatoid arthritis: the impact of poor function and functional decline. Arthritis Rheum 1999, 42:1209-1218.
  5. Strand V, Cohen S, Schiff M et al.: Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with placebo and methotrexate. Arch. Intern. Med. 1999; 159: 2542-50.
  6. Cohen S, Cannon Gw, Schiff M et al.: Two-year, blinded, randomized, controlled trial of treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with methotrexate. Arthritis Rheum. 2001; 44: 1984-1992.
  7. Sharp Jt, Strand V, Leung H, Hurley F, Loew-Friedrich I: Treatment with leflunomide shows radiographic progression of rheumatoid arthritis. Results from three randomized controlled trials of leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis. ArthritisRheum. 1999; 43: 1345-51.
  8. Reece Rj, Kraan Mc, Radjenovic A et al.: Comparative assessment of leflunomide иand methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis: a double-blind, randomized, multicenter trial. Lancet 1999; 353: 259-66.
  9. Ta KT, Cartwright V, Michaud K, Woolfe F. Safety data comparing combination therapy of leflunomide plus methotrexat to keflunomide alone; a five-year prospective study. The 69th Annual Meeting of the American College of Rheumatology 2004; 388
  10. Chung C, Mallon C, Spady B, Russel AS, Maksymowych WP. Survival analysis of treatment with leflunomide, combination leflunomide/methotrexate, and infliximab for rheumatoid arthritis. 68th Annual Meeting of the American College of Rheumatology. 2003; 793
  11. Scarpa R, Manguso F, Orient A et al. Leflunomide in psoriatic polyarthritis. An italian pilot study. Arthritis Rheum. 2001; 44 (suppl 9): S 92.
  12. Kaltwasser JP, Nash P, Gladman D et al. Efficacy and safety of leflunomide in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis. Arthritis Rheum. 2004; 50 (6): 1939-1950.
  13. Zink A , Listing J , Kary S , Ramlau P , Stoyanova-Scholz M , Babinsky K , et al. Treatment continuation in patients receiving biological agents or conventional DMARD therapy. Ann. Rheum. Dis. 2005;64:1274-9.
  14. Kalden JR, Antoni C, Alvaro-Gracia JM, et al. Use of combination of leflunomide with biological agents in treatment of rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 2005; 32: 1620-1631

Ревматоидный артрит: Метотрексат Vs Арава

Ревматоидный артрит (РА) – аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся неуклонно прогрессирующим деструктивным поражением суставов и широким спектром внесуставных (системных) проявлений.

По данным Всемирной организации здравоохранения РА уже давно превратился из медицинской в социально-экономическую проблему XXI века. Основанием для подобного вывода послужили следующие факты.

РА – широко распространенное заболевание – им страдает более 1% населения Земли. Через 12-15 лет от начала заболевания примерно 70% пациентов теряют трудоспособность, а треть становится полными инвалидами. При этом 75% больных становятся инвалидами в до пенсионном возрасте – женщины до 44 лет, а мужчины до 49 лет. Жизненный прогноз пациентов с РА столь же неблагоприятен, как и при онкологических заболеваниях (лимфогранулематоз IV стадии), инсулин-зависимом сахарном диабете, инсульте и трехсосудистом поражении коронарных артерий. Средняя продолжительность жизни больных РА на 10-15 лет короче ожидаемых возрастных уровней, а 5-летняя выживаемость при системных вариантах этого заболевания не превышает 50%.

Абсолютно доказанным считается и другой неутешительный факт – при РА отмечено 2-х кратное увеличение смертности от инфаркта миокарда и инсульта по сравнению с общей популяцией, и более того показатели сердечно-сосудистой летальности больных РА оказались выше, чем в такой классической группе риска, как больные сахарным диабетом. Примечательно, что увеличение риска смертности от сердечно-сосудистых заболеваний прослеживается уже в дебюте РА, ассоциируется с тяжестью суставного синдрома и серопозитивностью по ревматоидному фактору, а не с классическими (гипертония, курение, гиперлипидемия, диабет и др.) факторами риска развития атеросклероза.

Экономический ущерб, причиняемый РА, сопоставим с затратами на лечение ишемической болезни сердца (включая операции АКШ) и опухолевых заболеваний. Так по данным, Национального института здоровья США в 1995 году на заболевание суставов в этой стране потрачено 82,4 млрд. долларов. В Западной Европе стоимость 1-го больного РА равняется 15 000 евро/год.

Поскольку этиология РА неизвестна – это делает невозможным проведение эффективной этиотропной терапии, нацеленной, в идеале, на излечение от страдания. Накопленные знания о механизмах развития воспаления и аутоиммунитета послужили основанием для разработки концепции ранней (не позднее 3-х месяцев от дебюта артрита) и агрессивной «патогенетической (базисной) терапии» – лечение цитостатическими препаратами (метотрексат, лефлюнамид, циклофосфан), пришедшими в ревматологию, в основном, из онкологии со всеми их очевидными достижениями и не менее явными недостатками.

За последние 10 лет современная ревматология совершила огромный рывок в разработке и внедрении в клиническую практику новейших базисных противоревматических препаратов, что привело к существенному улучшению качества жизни, отдаленного прогноза, а, следовательно, – увеличению выживаемости пациентов. С 1985 года и до настоящего времени «золотым» стандартом лечения ревматоидного артрита (РА) остается метотрексат (МТ). Несомненными достоинствами данного препарата, пришедшего в ревматологическую практику из онкологии, являются высокая эффективность (до 65%) и относительно хорошая переносимость у большинства пациентов. Дальнейший прогресс в разработке новых высокоэффективных базисных препаратов привел к созданию лефлуномида (Арава, Aventis) – первого препарата, специально созданного для лечения ревматоидного артрита.

В отличие от МТ, преимущественно влияющего на пуриновый метаболизм, основное действие лефлуномида связано с подавлением синтеза пиримидинов. Напомним, что по химической структуре лефлуномид представляет собой низкомолекулярное синтетическое производное изоксазола, терапевтическая активность которого связана с образующимся в желудочно-кишечном тракте и плазме активным метаболитом – малононитриламидом («терифлуномид», А77-1726), составляющего более 95% препарата в кровяном русле. Метаболит А77-1726 угнетает синтез пиримидина de novo, ингибируя фермент дегидрофолатдегидрогеназу, необходимую для синтеза уридинмонофосфата, что приводит к изменению целого ряда иммуновоспалительных каскадов: торможению пролиферации активированных Т-лимфоцитов в G1 фазе клеточного цикла; блокированию стимулирующего действия провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-10, TNF-α, IFN-γ); уменьшению Т-зависимого синтеза антител В-лимфоцитами; повышению продукции TGF-β, блокирующего пролиферацию Т/В-лимфоцитов и ряду других эффектов. В отличие от метотрексата, А77-1726 не влияет на механизмы фагоцитоза человека, не подавляет синтез интерлейкина-6 (что проявляется лишь умеренным снижением уровней СОЭ и С-реактивного белка на фоне терапии), не снижает продукцию интерлейкина-4 или рецепторов интерлейкина-2. Таким образом, многоплановость фармакологической активности препарата, наличие иммуномодулирующих механизмов, наряду с отсутствием прямого цитотоксического действия, не позволяют отнести его к классическим цитостатикам.

Читать еще:  Вода для похудения: как правильно пить воду для лучшего результата

Эффективность и безопасность лефлуномида в популяции пациентов с ревматоидным и псориатическим артритом доказана в ходе целого ряда многоцентровых контролируемых исследований. Наиболее крупное многоцентровое рандомизированное плацебо-контроллируемое исследование (РКИ), сравнившее эффективность метотрексата (7,5-15 мг/нед.) и лефлуномида (100 мг/сутки в течение первых 3-х дней, затем ежедневно по 20 мг/сутки), проведено в США (контролируемое Food and Drug Administration, FDA), в 1999 году и включало в себя 482 пациента (Protocol US301). Анализ эффективности терапии, проведенный к концу 52-й недели приема препаратов, показал, что при сравнимой частоте отмен из-за нежелательных реакций (22% в группе лефлуномида, и у 10,4% получавших МТ), эффективность лефлуномида по крайней мере не уступает МТ (достоверный ответ по критериям ACR20 отмечался у 52% пациентов, принимавших лефлуномид и 46% в группе метотрексата). Оценка рентгенологического прогрессирования деструкции суставов также не выявила статистически значимого различия между МТ и лефлуномидом. Следует особо подчеркнуть отсутствие значимого гепатотоксического влияния лефлуномида, о чем свидетельствуют результаты анализа национальных баз данных США (FDA) и стран западной Европы (EMEA), специально посвященному данному вопросу. Результаты исследований, изучавших эффективность комбинированной терапии лефлуномида с МТ доказали отсутствие достоверного нарастания частоты побочных эффектов. Тем не менее, данные литературы [1-4] и собственный клинический опыт наблюдения свидетельствуют о необходимости более тщательного мониторирования возможного развития нежелательных реакций у таких пациентов. Учитывая множественность и уникальность механизмов действия лефлуномида, обосновывающих теоретическую возможность усиления антипролиферативного и противовоспалительного эффекта препарата при использовании его в сочетании с блокаторами TNF-α, представляют особый интерес сообщения об эффективности подобной комбинации, не уступающей в эффективности комбинации с метотрексатом. Преимущественное влияние лефлуномида на Т-клетки позволяет предположить потенциальную эффективность сочетанного использования с моноклональными антителами к CD20 (ритуксимаб), что, однако, требует проведения соответствующих дополнительных исследований.

Таким образом, в настоящее время не вызывает сомнений тот факт, что лефлуномид, соответствующий всем международным критериям базисного противоревматического препарата, наряду с метотрексатом занял достойное место в лечении больных с активным ревматоидным артритом и псориатической артропатией.

Список использованной литературы (основной):

    American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatology Gu >

Лефлуномид в лечении ревматоидного артрита

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

Ревматоидный артрит (РА) – одно из наиболее распространенных хронических воспалительных заболеваний человека, частота которого в популяции, согласно данным ВОЗ, составляет от 0,6 до 1,3%, а у близких родственников достигает 3–5%. Ежегодная частота возникновения новых случаев заболевания составляет около 0,02% [1,2].

РА приводит к снижению качества жизни пациентов и ранней инвалидизации. Так, почти 50% больных РА становятся инвалидами в течение 5 лет заболевания, а 10% – в течение первых 2 лет болезни. Продолжительность жизни больных РА, согласно данным проспективных исследований, уменьшается в связи с поражением различных органов и систем [1–3].
Лечение РА основано на применении базисных противовоспалительных препаратов (БПВП). К БПВП относят группу различных по химической структуре лекарственных средств, объединяемых способностью «модифицировать» течение РА, приводя к стойкому уменьшению активности заболевания, замедлению темпов рентгенологического прогрессирования и достижению клинико–лабораторной ремиссии [1,2].
Основными базисными препаратами для лечения РА является лефлуномид и метотрексат. Различаются подходы к назначению этих препаратов. Согласно рекомендациям АСR, оба препарата являются препаратами 1-го выбора при стартовой терапии РА. В то же время разработанные EULAR рекомендации предлагают начинать терапию с назначения метотрексата, а при его непереносимости или неэффективности использовать лефлуномид.
Арава® (лефлуномид) принадлежит к классу базисных противоревматических препаратов и обладает антипролиферативными, иммуномодулирующими, иммуносупрессивными и противовоспалительными свойствами. Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует фермент дегидрооротат дегидрогеназу и обладает антипролиферативной активностью. А771726 в условиях in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т–лимфоцитов. Антипролиферативная активность А771726 проявляется, по–видимому, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что А771726 избирательно связывается с ферментом дегидрооротат дегидрогеназой, чем объясняется его свойство тормозить этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Пролиферация лимфоцитов является одним из ключевых этапов развития РА. Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов к интерлейкину–2 (СВ–25) и антигенов ядра Ki–67 и PCNA, связанных с клеточным циклом.
Терапевтическое действие лефлуномида было показано на нескольких экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний, включая РА. Лефлуномид (Арава®) уменьшает симптомы и замедляет прогрессирование поражения суставов при активной форме РА. Терапевтический эффект обычно проявляется через 4–6 нед. и может нарастать в дальнейшем на протяжении 4–6 мес. Лефлуномид быстро превращается в свой активный метаболит А771726 (первичный метаболизм в кишечной стенке и печени). В плазме, моче или кале были замечены лишь следовые количества неизмененного лефлуномида. Единственным определяемым метаболитом, ответственным за основные свойства препарата in vivo, является А771726. При приеме внутрь абсорбируется 82–95% препарата. Максимальные плазменные концентрации А771726 определяются в течение 1–24 ч после однократно принятой дозы. Лефлуномид может приниматься вместе с пищей.
Из–за очень длительного периода полувыведения А771726 (около 2 нед.) использовалась нагрузочная доза 100 мг в сут. в течение 3 дней. Это позволило быстро достигнуть равновесного состояния плазменной концентрации А771726. Без нагрузочной дозы для достижения равновесной концентрации потребовался бы 2–месячный прием препарата. В исследованиях с многократным назначением препарата фармакокинетические параметры А771726 были дозозависимыми в диапазоне доз от 5 до 25 мг. В этих исследованиях клинический эффект был тесно связан с плазменной концентрацией А771726 и суточной дозой лефлуномида. При дозе 20 мг в сут. средние плазменные концентрации А771726 при равновесном состоянии имели значение 35 мкг/мл. В плазме происходит быстрое связывание А771726 с альбуминами. Несвязанная фракция А771726 составляет примерно 0,62%. Связывание А771726 более вариабельно и несколько снижается у больных РА или пациентов с хронической почечной недостаточностью.
Надо отметить, что оригинальный препарат лефлуномида (Арава®) уже содержит некоторое количество активного метаболита, процентное содержание которого запатентовано. Доказательства клинической эффективности и безопасности получены именно в отношении оригинального препарата (Арава®). Основываясь на данном факте, можно предположить, что терапевтическая эффективность оригинального препарата лефлуномида может превосходить таковую генерика.
Лефлуномид метаболизируется до одного главного (А771726) и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4–трифлюорометилаланин. Биотрансформация лефлуномида в А771726 и последующий метаболизм самого А771726 контролируются несколькими ферментами и происходят в микросомальных и других клеточных фракциях. Исследования взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома Р450) и рифампицином (неспецифическим индуктором цитохрома Р450) показали, что in vivo СYP–энзимы вовлечены в метаболизм лефлуномида только в незначительной степени.
Выведение А771726 из организма медленное и характеризуется клиренсом 31 мл/ч. Лефлуномид выводится с фекалиями (вероятно, за счет билиарной экскреции) и мочой. Период полувыведения составляет около 2 нед.
Фармакокинетика А771726 у пациентов, находящихся на ХАПД, подобна таковой у здоровых добровольцев. Более быстрое выведение А771726 наблюдается у пациентов, находящихся на гемодиализе, что связано не с экстракцией препарата в диализат, а с вытеснением его из связи с белком. Хотя клиренс А771726 увеличивается приблизительно в 2 раза, конечный период полувыведения является подобным таковому у здоровых лиц, т. к. одновременно увеличивается объем распределения [3,4,13].
Данные метаанализа основных рандомизированных плацебо–контролируемых исследований (РПКИ), касающихся эффективности лефлуномида при РА, суммированы в таблицах 1 и 2 [5–11].
В исследование III фазы были включены 1817 пациентов с РА. Исходные демографические данные и число пациентов в исследовании приведены в таблице 1 [4–10]. По данным этих исследований была проанализирована сравнительная оценка эффективности лефлуномида в группе пациентов, получавших метотрексат и сульфасалазин. По результатам метаанализа опубликованных исследований по лефлуномиду, ACR–ответ был лучше в группе пациентов, получавших лефлуномид, чем в группе пациентов, получавших плацебо. На 6 мес. и 12 мес. соответственно ACR20 (20% улучшение в соответствии с критериями ACR) достигли 60 и 53% пациентов, получавших лефлуномид, и 27 и 26% пациентов из группы плацебо. Точно так же ACR50 (50% улучшение в соответствии с критериями ACR) было отмечено у 29 и 34% пациентов, получавших лефлуномид, и у 11 и 8% из группы плацебо в тех же точках.
В группе пациентов, получавших лефлуномид, наблюдалось значительное снижение индекса HAQ на 0,37 (95% доверительный интервал (ДИ) 0,33, 0,41) в течение 12 мес., а по сравнению с увеличением в группе плацебо – на 0,06 (95% ДИ 0,03, 0,16). Сопоставимые результаты терапии лефлуномидом наблюдались у пациентов, принимавших сульфасалазин и метотрексат в течение 2–летнего исследования, показали более значимое снижение индекса HAQ в группе пациентов, получавших лефлуномид. Также анализ индекса Sharp показал значительно меньшую радиологическую прогрессию в группе лефлуномида, чем в группе плацебо (лефлуномид по сравнению с плацебо: 6–месячное исследование, p=0,0004; 12–месячное исследование, р = 0,0007) [5–11].
В исследовании MN302 оценивались эффективность и безопасность применения лефлуномида и метотрексата у больных РА. В исследование было включено 999 пациентов с активным РА. Все рандомизированные пациенты были разделены на 2 группы: группа больных, получавших лефлуномид (n=501, 100 мг/сут. в течение 3 дней, затем 20 мг/сут.), и группа пациентов, получавших метотрексат (в дозе 10–15 мг/нед.) в течение 52 нед. Установлено, что эффективность лефлуномида, применяемого как 1–й базисный препарат, несколько выше, чем у больных, которым лефлуномид был назначен после приема метотрексата [17, 18].
Анализ исследования US301 (12 мес., двойное слепое рандомизированное контролируемое) показал клинические преимущества лефлуномида (20 мг/сут., нагрузочная доза 100 мг) по сравнению с метотрексатом. Безопасность и эффективность лефлуномида и метотрексата сохранялись в течение 2 лет наблюдения. Лефлуномид статистически значительно превосходит метотрексат в улучшении функционального состояния суставов в соответствии с индексом HAQ DI. Результаты исследования показывают, что лефлуномид является безопасным и эффективным в начальной терапии для активного РА, с клинически устойчивым эффектом в течение 2 лет лечения [19,20].
В другом открытом исследовании [19,20] у 30 больных с ранней стадией РА (длительность болезни менее 1 года) за 18 мес. лечения лефлуномидом в качестве 1–го БПВП ремиссия по критериям ACR была зарегистрирована у 43,3% больных, еще у 26,7% больных было достигнуто 70–процентное улучшение (ACR70), у 16,7% больных – 50–процентное улучшение (ACR50). То есть при назначении лефлуномида в 1–й год болезни развитие хорошего, очень хорошего эффекта и ремиссии зарегистрировано у 86,7% пациентов.
Результаты исследования RELIEF продемонстрировали, что комбинация лефлуномида и сульфасалазина позволяет увеличить эффективность терапии РА без ухудшения переносимости лечения. Получены данные о достоверно более выраженном эффекте комбинации лефлуномида (10–20 мг/сут.) и метотрексата (10–20 мг/нед.) по сравнению с эффектом монотерапии метотрексатом при удовлетворительной переносимости комбинации БПВП [6–8].
Особенный интерес представляет опыт использования лефлуномида в сочетании с биологическими агентами, в первую очередь с ингибиторами ФНО–α (табл. 2). Уже сообщалось, что комбинация лефлуномида и инфликсимаба эффективна. К настоящему времени отсутствуют проспективные рандомизированные исследования эффективности и переносимости этой комбинации. Имеется ряд открытых исследований – как проспективных, так и ретроспективных (табл. 2), в которых зафиксирован выраженный эффект применения инфликсимаба в комбинации с лефлуномидом. Ретроспективные исследования свидетельствуют и о приемлемой переносимости, тогда как в проспективных исследованиях данные о частоте побочных эффектов различны.
Было высказано мнение, что число аутоиммунных осложнений при комбинации лефлуномида и инфликсимаба (кожный васкулит, волчаночноподобный синдром, церебральный васкулит, синдром Стивена–Джонса) увеличивается у больных, имевших АНФ в сыворотке крови к началу терапии или при его появлении на этапах лечения. Авторы зарегистрировали наличие позитивности по АНФ к началу комбинированной терапии у 12% больных, а к концу – у 75%. Однако количество больных с позитивным АНФ на фоне лечения инфликсимабом увеличивается и при комбинации с метотрексатом.
На сегодняшний день показано, что от присутствия АНФ не зависят ни эффективность, ни переносимость комбинации инфликсимаба с метотрексатом или лефлуномидом. Сравнение эффективности комбинации инфликсимаба с лефлуномидом или другими БПВП показало их примерную равнозначность. Некоторое преимущество комбинации инфликсимаба именно с лефлуномидом заключается в длительности сохранения эффекта и даже увеличении числа больных с хорошим эффектом терапии через 18 и 24 мес. лечения.
Комбинация инфликсимаба и лефлуномида вызывает большее количество слабых побочных реакций за счет симптомов непереносимости со стороны кожи (кожные реакции являются самым часто возникающим симптомом непереносимости при монотерапии лефлуномидом). Выраженные побочные реакции в результате применения комбинации инфликсимаба с лефлуномидом встречаются не чаще, чем при использовании комбинации с другими БПВП, а тяжелые инфекции – даже реже.
Таким образом, можно заключить, что комбинация лефлуномида с инфликсимабом является эффективной; профиль безопасности схож с профилем безопасности применения лефлуномида в виде монотерапии; частые кожные реакции могут приводить к отмене терапии [15,16].
Подводя итог, можно сказать, что лефлуномид (Арава®) эффективен в лечении больных с любой длительностью заболевания. Однако на ранней стадии болезни наблюдаются более быстрое действие, высокая частота выраженного эффекта лечения и клинической ремиссии. Отмечается быстрое развитие эффекта препарата Арава® с достоверным снижением показателей суставного синдрома и лабораторных параметров активности воспаления через 1 мес. лечения, далее эффект лечения нарастает в течение 4–5 мес. Арава® демонстрирует базисную активность, достоверно уменьшая титр РФ, внесуставные проявления РА (в том числе и проявления васкулита), достоверно замедляя темп рентгенологического прогрессирования, а у большинства больных с хорошим и отличным эффектом – останавливая деструктивный процесс.

Читать еще:  Лечение плоскостопия основные методы

Лефлуномид в лечении ревматоидного артрита

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

Ревматоидный артрит (РА) – одно из наиболее распространенных хронических воспалительных заболеваний человека, частота которого в популяции, согласно данным ВОЗ, составляет от 0,6 до 1,3%, а у близких родственников достигает 3–5%. Ежегодная частота возникновения новых случаев заболевания составляет около 0,02% [1,2].

РА приводит к снижению качества жизни пациентов и ранней инвалидизации. Так, почти 50% больных РА становятся инвалидами в течение 5 лет заболевания, а 10% – в течение первых 2 лет болезни. Продолжительность жизни больных РА, согласно данным проспективных исследований, уменьшается в связи с поражением различных органов и систем [1–3].
Лечение РА основано на применении базисных противовоспалительных препаратов (БПВП). К БПВП относят группу различных по химической структуре лекарственных средств, объединяемых способностью «модифицировать» течение РА, приводя к стойкому уменьшению активности заболевания, замедлению темпов рентгенологического прогрессирования и достижению клинико–лабораторной ремиссии [1,2].
Основными базисными препаратами для лечения РА является лефлуномид и метотрексат. Различаются подходы к назначению этих препаратов. Согласно рекомендациям АСR, оба препарата являются препаратами 1-го выбора при стартовой терапии РА. В то же время разработанные EULAR рекомендации предлагают начинать терапию с назначения метотрексата, а при его непереносимости или неэффективности использовать лефлуномид.
Арава® (лефлуномид) принадлежит к классу базисных противоревматических препаратов и обладает антипролиферативными, иммуномодулирующими, иммуносупрессивными и противовоспалительными свойствами. Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует фермент дегидрооротат дегидрогеназу и обладает антипролиферативной активностью. А771726 в условиях in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т–лимфоцитов. Антипролиферативная активность А771726 проявляется, по–видимому, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что А771726 избирательно связывается с ферментом дегидрооротат дегидрогеназой, чем объясняется его свойство тормозить этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Пролиферация лимфоцитов является одним из ключевых этапов развития РА. Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов к интерлейкину–2 (СВ–25) и антигенов ядра Ki–67 и PCNA, связанных с клеточным циклом.
Терапевтическое действие лефлуномида было показано на нескольких экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний, включая РА. Лефлуномид (Арава®) уменьшает симптомы и замедляет прогрессирование поражения суставов при активной форме РА. Терапевтический эффект обычно проявляется через 4–6 нед. и может нарастать в дальнейшем на протяжении 4–6 мес. Лефлуномид быстро превращается в свой активный метаболит А771726 (первичный метаболизм в кишечной стенке и печени). В плазме, моче или кале были замечены лишь следовые количества неизмененного лефлуномида. Единственным определяемым метаболитом, ответственным за основные свойства препарата in vivo, является А771726. При приеме внутрь абсорбируется 82–95% препарата. Максимальные плазменные концентрации А771726 определяются в течение 1–24 ч после однократно принятой дозы. Лефлуномид может приниматься вместе с пищей.
Из–за очень длительного периода полувыведения А771726 (около 2 нед.) использовалась нагрузочная доза 100 мг в сут. в течение 3 дней. Это позволило быстро достигнуть равновесного состояния плазменной концентрации А771726. Без нагрузочной дозы для достижения равновесной концентрации потребовался бы 2–месячный прием препарата. В исследованиях с многократным назначением препарата фармакокинетические параметры А771726 были дозозависимыми в диапазоне доз от 5 до 25 мг. В этих исследованиях клинический эффект был тесно связан с плазменной концентрацией А771726 и суточной дозой лефлуномида. При дозе 20 мг в сут. средние плазменные концентрации А771726 при равновесном состоянии имели значение 35 мкг/мл. В плазме происходит быстрое связывание А771726 с альбуминами. Несвязанная фракция А771726 составляет примерно 0,62%. Связывание А771726 более вариабельно и несколько снижается у больных РА или пациентов с хронической почечной недостаточностью.
Надо отметить, что оригинальный препарат лефлуномида (Арава®) уже содержит некоторое количество активного метаболита, процентное содержание которого запатентовано. Доказательства клинической эффективности и безопасности получены именно в отношении оригинального препарата (Арава®). Основываясь на данном факте, можно предположить, что терапевтическая эффективность оригинального препарата лефлуномида может превосходить таковую генерика.
Лефлуномид метаболизируется до одного главного (А771726) и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4–трифлюорометилаланин. Биотрансформация лефлуномида в А771726 и последующий метаболизм самого А771726 контролируются несколькими ферментами и происходят в микросомальных и других клеточных фракциях. Исследования взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома Р450) и рифампицином (неспецифическим индуктором цитохрома Р450) показали, что in vivo СYP–энзимы вовлечены в метаболизм лефлуномида только в незначительной степени.
Выведение А771726 из организма медленное и характеризуется клиренсом 31 мл/ч. Лефлуномид выводится с фекалиями (вероятно, за счет билиарной экскреции) и мочой. Период полувыведения составляет около 2 нед.
Фармакокинетика А771726 у пациентов, находящихся на ХАПД, подобна таковой у здоровых добровольцев. Более быстрое выведение А771726 наблюдается у пациентов, находящихся на гемодиализе, что связано не с экстракцией препарата в диализат, а с вытеснением его из связи с белком. Хотя клиренс А771726 увеличивается приблизительно в 2 раза, конечный период полувыведения является подобным таковому у здоровых лиц, т. к. одновременно увеличивается объем распределения [3,4,13].
Данные метаанализа основных рандомизированных плацебо–контролируемых исследований (РПКИ), касающихся эффективности лефлуномида при РА, суммированы в таблицах 1 и 2 [5–11].
В исследование III фазы были включены 1817 пациентов с РА. Исходные демографические данные и число пациентов в исследовании приведены в таблице 1 [4–10]. По данным этих исследований была проанализирована сравнительная оценка эффективности лефлуномида в группе пациентов, получавших метотрексат и сульфасалазин. По результатам метаанализа опубликованных исследований по лефлуномиду, ACR–ответ был лучше в группе пациентов, получавших лефлуномид, чем в группе пациентов, получавших плацебо. На 6 мес. и 12 мес. соответственно ACR20 (20% улучшение в соответствии с критериями ACR) достигли 60 и 53% пациентов, получавших лефлуномид, и 27 и 26% пациентов из группы плацебо. Точно так же ACR50 (50% улучшение в соответствии с критериями ACR) было отмечено у 29 и 34% пациентов, получавших лефлуномид, и у 11 и 8% из группы плацебо в тех же точках.
В группе пациентов, получавших лефлуномид, наблюдалось значительное снижение индекса HAQ на 0,37 (95% доверительный интервал (ДИ) 0,33, 0,41) в течение 12 мес., а по сравнению с увеличением в группе плацебо – на 0,06 (95% ДИ 0,03, 0,16). Сопоставимые результаты терапии лефлуномидом наблюдались у пациентов, принимавших сульфасалазин и метотрексат в течение 2–летнего исследования, показали более значимое снижение индекса HAQ в группе пациентов, получавших лефлуномид. Также анализ индекса Sharp показал значительно меньшую радиологическую прогрессию в группе лефлуномида, чем в группе плацебо (лефлуномид по сравнению с плацебо: 6–месячное исследование, p=0,0004; 12–месячное исследование, р = 0,0007) [5–11].
В исследовании MN302 оценивались эффективность и безопасность применения лефлуномида и метотрексата у больных РА. В исследование было включено 999 пациентов с активным РА. Все рандомизированные пациенты были разделены на 2 группы: группа больных, получавших лефлуномид (n=501, 100 мг/сут. в течение 3 дней, затем 20 мг/сут.), и группа пациентов, получавших метотрексат (в дозе 10–15 мг/нед.) в течение 52 нед. Установлено, что эффективность лефлуномида, применяемого как 1–й базисный препарат, несколько выше, чем у больных, которым лефлуномид был назначен после приема метотрексата [17, 18].
Анализ исследования US301 (12 мес., двойное слепое рандомизированное контролируемое) показал клинические преимущества лефлуномида (20 мг/сут., нагрузочная доза 100 мг) по сравнению с метотрексатом. Безопасность и эффективность лефлуномида и метотрексата сохранялись в течение 2 лет наблюдения. Лефлуномид статистически значительно превосходит метотрексат в улучшении функционального состояния суставов в соответствии с индексом HAQ DI. Результаты исследования показывают, что лефлуномид является безопасным и эффективным в начальной терапии для активного РА, с клинически устойчивым эффектом в течение 2 лет лечения [19,20].
В другом открытом исследовании [19,20] у 30 больных с ранней стадией РА (длительность болезни менее 1 года) за 18 мес. лечения лефлуномидом в качестве 1–го БПВП ремиссия по критериям ACR была зарегистрирована у 43,3% больных, еще у 26,7% больных было достигнуто 70–процентное улучшение (ACR70), у 16,7% больных – 50–процентное улучшение (ACR50). То есть при назначении лефлуномида в 1–й год болезни развитие хорошего, очень хорошего эффекта и ремиссии зарегистрировано у 86,7% пациентов.
Результаты исследования RELIEF продемонстрировали, что комбинация лефлуномида и сульфасалазина позволяет увеличить эффективность терапии РА без ухудшения переносимости лечения. Получены данные о достоверно более выраженном эффекте комбинации лефлуномида (10–20 мг/сут.) и метотрексата (10–20 мг/нед.) по сравнению с эффектом монотерапии метотрексатом при удовлетворительной переносимости комбинации БПВП [6–8].
Особенный интерес представляет опыт использования лефлуномида в сочетании с биологическими агентами, в первую очередь с ингибиторами ФНО–α (табл. 2). Уже сообщалось, что комбинация лефлуномида и инфликсимаба эффективна. К настоящему времени отсутствуют проспективные рандомизированные исследования эффективности и переносимости этой комбинации. Имеется ряд открытых исследований – как проспективных, так и ретроспективных (табл. 2), в которых зафиксирован выраженный эффект применения инфликсимаба в комбинации с лефлуномидом. Ретроспективные исследования свидетельствуют и о приемлемой переносимости, тогда как в проспективных исследованиях данные о частоте побочных эффектов различны.
Было высказано мнение, что число аутоиммунных осложнений при комбинации лефлуномида и инфликсимаба (кожный васкулит, волчаночноподобный синдром, церебральный васкулит, синдром Стивена–Джонса) увеличивается у больных, имевших АНФ в сыворотке крови к началу терапии или при его появлении на этапах лечения. Авторы зарегистрировали наличие позитивности по АНФ к началу комбинированной терапии у 12% больных, а к концу – у 75%. Однако количество больных с позитивным АНФ на фоне лечения инфликсимабом увеличивается и при комбинации с метотрексатом.
На сегодняшний день показано, что от присутствия АНФ не зависят ни эффективность, ни переносимость комбинации инфликсимаба с метотрексатом или лефлуномидом. Сравнение эффективности комбинации инфликсимаба с лефлуномидом или другими БПВП показало их примерную равнозначность. Некоторое преимущество комбинации инфликсимаба именно с лефлуномидом заключается в длительности сохранения эффекта и даже увеличении числа больных с хорошим эффектом терапии через 18 и 24 мес. лечения.
Комбинация инфликсимаба и лефлуномида вызывает большее количество слабых побочных реакций за счет симптомов непереносимости со стороны кожи (кожные реакции являются самым часто возникающим симптомом непереносимости при монотерапии лефлуномидом). Выраженные побочные реакции в результате применения комбинации инфликсимаба с лефлуномидом встречаются не чаще, чем при использовании комбинации с другими БПВП, а тяжелые инфекции – даже реже.
Таким образом, можно заключить, что комбинация лефлуномида с инфликсимабом является эффективной; профиль безопасности схож с профилем безопасности применения лефлуномида в виде монотерапии; частые кожные реакции могут приводить к отмене терапии [15,16].
Подводя итог, можно сказать, что лефлуномид (Арава®) эффективен в лечении больных с любой длительностью заболевания. Однако на ранней стадии болезни наблюдаются более быстрое действие, высокая частота выраженного эффекта лечения и клинической ремиссии. Отмечается быстрое развитие эффекта препарата Арава® с достоверным снижением показателей суставного синдрома и лабораторных параметров активности воспаления через 1 мес. лечения, далее эффект лечения нарастает в течение 4–5 мес. Арава® демонстрирует базисную активность, достоверно уменьшая титр РФ, внесуставные проявления РА (в том числе и проявления васкулита), достоверно замедляя темп рентгенологического прогрессирования, а у большинства больных с хорошим и отличным эффектом – останавливая деструктивный процесс.

Читать еще:  15 самых эффективных мазей от артрита

Всегда ли при ревматоидном артрите нужно выбирать метотрексат?

Ревматоидный артрит — заболевание, отнимающее у человека радость жизни, так как оно сопровождается не только болью в суставах (причем страдает обычно не один сустав, а как минимум два симметричных), но и поражением оболочек сердца, легких, органов зрения, сосудов, ЖКТ, почек. В процесс фактически вовлекается весь организм. Такие патологии называются системными. Лечить их крайне трудно, так как этиология артрита, его причины, несмотря на большое количество разных теорий, с полной достоверностью не доказаны. Поэтому применяемые препараты часто оказывают или частичный эффект, либо не воздействуют вовсе. Одним из препаратов, на который в течение многолетнего опыта обратили внимание ревматологи, является метотрексат. Он продемонстрировал довольно высокую эффективность в лечении РА даже малыми дозами, и помог многим больным, его принимавших, существенно уменьшить боли, отечность и затормозить прогрессирование болезни. Сегодня метотрексат при ревматоидном артрите является так называемым базисным препаратом, то есть уменьшающим воспаление в суставах и смягчающим течение заболевания. Также его прописывают при других неспецифических инфекционных артритах и при полиартритах.

Почему для лечения ревматоидного артрита выбрали метотрексат

Если взглянуть на основной принцип действия препарата, то можно заметить, что он иммунодепрессивный, то есть не стимулирует, а наоборот подавляет иммунитет. Мы все привыкли к тому, что высокий иммунитет — это хорошо, поэтому такое свойство лекарства может поначалу озадачить. Также может показаться странным, что и онкологические болезни, и ревматоидный артрит лечатся в целом одними и теми же препаратами — цитостатиками (и не только ими). Однако если взглянуть на эту странность с позиции того, что такие лекарства назначают, когда заболевает сама иммунная система, то все становится на свои места.

Аутоиммунная теория ревматоидного артрита

Сегодня основной теорией, объясняющей развитие ревматоидного артрита, является наличие в организме больного патологического аутоиммунного процесса:

  • Именно из-за сбоя в работе иммунитета в организме, в котором протекает хронический воспалительный процесс, например, часто воспалены синовиальные оболочки суставов, начинают вырабатываться злокачественные по своему действию антитела, устремляющиеся в больную зону и фактически уничтожающие свои же ткани. Они их преобразовывают, заменяя мягкие эластичные ткани фиброволокнами, кальцифицируя их.
  • Наличие кальцификатов в синовиальной оболочке порождает сильные боли, хронические выпоты в сустав, истощающие саму оболочку. При этом из-за быстрого деления клеток антител синовиальная оболочка начинает расти, стенки ее утолщаются. Она прорастает в соседние ткани, вызывая и в них воспаление.
  • Несмотря на гипертрофию внутренний эпителий оболочки, продуцирующий синовию, становится дистрофичным, из-за чего в суставной жидкости становится меньше хондроитина и глюкозамина (из этих компонентов состоит суставный хрящ). Также может произойти уменьшение содержания полисахарида — гиалуроновой кислоты, придающей вязкость синовии, благодаря чему суставные поверхности при скольжении смазываются.
  • Хрящи сустава, не получая основных компонентов, теряют упругие свойства и начинают разрушаться в процессе трения. Это приводит к компенсаторным разрастаниям в области воспаленных суставом, так называемым ревматоидным узлам.
  • Наступают двигательные суставные ограничения, а из-за рубцевания мягких тканей, развиваются контрактуры, вызывающие искривляющие деформации.

Ревматоидный артрит — не рак, но на него похож

Некоторые больные, начиная получать лечение, во многом похожее на химиотерапию, порой приходят к мысли, что у них рак, и что врачи от них что-то скрывают. Есть доля сходства из-за разрастания синовиальной оболочки, ее спайкой с близлежащими тканями, но в отличие от рака, клетки синовиального эпителия не разносятся по крови и лимфатической системе и не дают метастазов, а в этом и заключена гибельная суть канцерогенных патологий.

Также похожи системность поражения, захватывающего многие органы и наличие аутоиммунного фактора: раковым клеткам удается обмануть иммунную систему, и она перестает препятствовать их ненормальному делению, а наоборот создает для этого все условия.

Поэтому и необходимо лекарство при таких болезнях, которое будет угнетать иммунитет и деление вредоносных клеток — злокачественных и антител.

Что из себя представляет препарат метотрексат

Метотрексат подавляет активность фолиевой кислоты, не допуская ее превращения в тетрагидрофолиевую — именно она активно участвует в обменных (аминокислотных, белковых) и репродуктивных клеточных процессах. Также он понижает пролиферацию лимфоцитов, которые продуцируют антитела, тем самым подавляя их и сдерживая таким образом иммунитет.

Большее влияние метотрексат, как и другие иммунодепрессанты, оказывает именно на антитела, а не на клеточный иммунитет, поэтому в лечении рака такие средства лишь часть комбинированного лечения, в котором приходится применять не одни лишь цитостатики, но и другие препараты, меняя их из-за возникновения резистентности опухолевых клеток. А вот в лечении ревматоидного артрита это лекарство может быть самодостаточным. В тех же случаях, когда действия препарата по каким-то причинам оказываются малоэффективным, его либо меняют на другой цитостатик, либо применяют в комбинации с другими средствами. Как часть комбинированного лечения метотрексат также используется при лечении детей до 3-х лет.

Инструкция по применению метотрексата при ревматоидном артрите

Той инструкции, в обычном виде, которые народ ищет в интернете от многих болезней) (принимать по таблетке три раза в день) для цитостатиков и им подобных препаратов быть просто не может, так как данные лекарства не предназначены для самостоятельного приема. Это очень серьезные препараты, которые приносят пользу лишь в данном конкретном случае — препятствуют делению клеток и антител, а вот вредных последствий у них гораздо больше, и одно из них то, что лечит — это падение иммунитета, открывающее ворота инфекциям.

Метотрексат является цитостатиком, ингибирующим клеточные биологические процессы. Это препарат длительного действия: эффект от его применения может наступить через три месяца, достигнув максимума через полгода.

В Росси он находится в списке жизненно важных лекарств, цены на которые регулируются государством.

Формы приема

  • перорально (таблетки);
  • парентерально в виде в/м, в/в и подкожных инъекций;
  • люмбально (интратекально)в виде пункции под оболочку спинного мозга.

При ювенильном ревматоидном артрите назначают внутримышечные уколы метотрексата.

Люмбальный прием метотрексата, в особенности в сочетании с фолинатом кальция, приводит к сильной интоксикации, а также к неврологическим симптомам в виде судорог.

Дозы и график приема

Рекомендован прием препарата, особенно для детей и подростков один раз в неделю (выбирается определенный день недели). Более частый прием приводит к накоплению токсинов в крови. В некоторых случаях врач назначает взрослым пациентам двукратный еженедельный прием.

  • Доза лекарства для взрослых варьируется от 7,5 мг до 25 мг в неделю.
  • Доза для детей до 16 лет не должна превышать 15 мг в неделю.
  • Начинают прием с минимальной дозы, а затем каждую недели ее увеличивают на 2.5 мг и опытным путем подбирают ту дозировку, которую без последствий может переносить больной, но не более максимальных значений.
  • В состоянии ремиссии дозировку еженедельного приема снижают от 7,5 до 15 мг в неделю.

Длительность приема

Базисное лечение ведется долгие годы, такова специфика ревматоидного артрита. Отмена препарата приводит к возобновлению прогрессирования болезни примерно через шесть недель. Метотрексат применяют до тех пор, пока наблюдается положительный эффект. Как только лекарство перестает действовать, его заменяют другим.

Показания

Метотрексат применяется широко как противоопухолевое средство в комбинации с другими препаратами при лечении лейкозов, рака молочной железы, легких, печени, почек, матки, яичка, яичников, сарком (остеосаркома, саркома Юинга) и др.

Побочные действия

Прием препарата может вызвать:

  • реакцию со стороны слизистых оболочек в виде язвы, стоматита, конъюнктивита и др. болезней;
  • лейкопению, тромбоцитопению, малокровие;
  • тошноту, диарею;
  • головную боль, судороги, усталость;
  • жировой гепатоз, цирроз;
  • панкреатит;
  • цистит, почечную недостаточность, гематурию;
  • крапивницу, болезнь Стивена Джонсона, фурункулез;
  • нарушение половых функций;
  • выпадение волос.

Уменьшить побочные действия метотрексата помогает параллельный прием препаратов фолиевой кислоты, однако при этом эффективность самого метотрексата также понижается.

Опытным путем установлена канцерогенность метотрексата, его способность производить мутации в генах (в принципе — это свойство многих токсических веществ). Возможно, участившиеся случаи заболевания раком больных ревматоидным артритом, вызваны как раз именно тем, что в большинстве случаев, врачи назначают метотрексат своим пациент как препарат выбора, ведь по сравнению с другими цитостатиками, он менее токсичен.

Противопоказания

Метотрексат нельзя применять при таких болезнях и состояниях:

  • СПИД, иммунодефицит;
  • плохие показатели крови (низкие лейкоциты и тромбоциты);
  • печеночная или почечная недостаточность;
  • беременность;
  • асцит, плеврит, колит;
  • ветряная оспа, герпес и др. инфекционные патологии.

Вакцинации больного и всех тех, кто проживает с ним рядом, накануне и в периоды приемы метотрексата недопустимы, так как из-за понижения иммунитета возникает угроза для самого пациента и для контактирующих с ним людей заболеть той патологией, от которой делается прививка.

Взаимодействие с другими лекарствами

  • НПВС усиливает действие метотрексата, поэтому комбинированное лечение этими препаратами надо проводить с большой осторожностью.
  • Фолиевая кислота наоборот ослабляет действие метотрексата.
  • Пенициллин, тетрациклин, циспластин усиливают токсичные свойства метотрексата.
  • Фторурацил, напротив, снижает токсичность препарата.
  • Омепразол повышает концентрацию метотрексата в крови, а колестирамин снижает.
  • Сульфаниламиды, азот закиси усиливают миелодепрессивное действие метотрексата.
  • Очень осторожно нужно применять метотрексат с аспирином, даже в минимальных дозировках.

Это далеко не единственные препараты, которые взаимодействуют с этим иммуносупрессантом. Поэтому прежде чем принимать какое-либо средство вместе с метотрексатом, нужно обязательно проконсультироваться с врачом и внимательно изучить в инструкции, как он взаимодействует с другими препаратами.

Аналоги метотрексата

  • В медицинских справочниках можно встретить лекарства для лечения ревматоидного артрита — метоптерин, аметоптерин, метиламиноптерин. Это просто другие аналоговые названия метотрексата.
  • Помимо того, метотрексат входит в состав следующих лекарств: метотрексат-эбеве, метортрит, методжект.

Контроль за состоянием здоровья

Принимая метотрексат, нужно не забывать, что он является ядом, пусть и мягкого действия, поэтому при критических показателях анализов крови, прием препарата необходимо временно прекратить.

Контролировать уровень лейкоцитов, тромбоцитов, нейтрофилов, нужно один раз в месяц, а показатели функций печени и почек (билирубин, АЛТ, креатинин- хотя бы каждые два месяца).

Чем можно заменить метотрексат

По медицинским стандартам препаратом выбора, то есть лекарством, к которому при ревматоидном артрите прибегают в первую очередь, метотрексат является только в том случае, если у больного имеются признаки системного поражения кровеносных сосудов, периферических нервов, почек или альвеол. При неосложненных формах артрита и при наличии противопоказаний вначале используются другие средства: НПВС, кортикостероиды, другие базисные препараты: сульфасалазин, пеницилламин, лефлуномид, производные аминохинола, циклоспорин, цитостатики (циклофосфомид и азатиоприн). Последние три препарата относятся к резервным средствам, к которым прибегают в последнюю очередь.

  • НПВС в комбинации с различными средствами применяют, на протяжение всей болезни, а вот кортикостероиды — временно. Предпочтение в последнее время отдается селективным НПВС ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид, целекоксиб).
  • Основанием для назначения ГКС является множественное поражение, сильные боли, не поддающиеся купированию при помощи НПВС, генерализованный васкулит. Препаратом выбора среди кортикостероидов является преднизолон. Как только острый процесс затихает, дозу тут же снижают, либо полностью отменяют прием и переходят к препаратам медленного действия, то есть к базисным средствам.

Базисными препаратами выбора при начальных стадиях ревматоидного по существующим стандартам считается не метотрексат, а хинолы (гидроксихлорин), пеницилламин, левамизол — менее токсичные препараты. Но сегодня ревматологи все больше склоняются к идеям применения метотрексата в самом начале болезни, чтобы ее сразу блокировать. Правда такое лечение небезопасно для здоровья — об этом врач должен обязательно предупредить своего пациента.

Нельзя прибегать к самолечению цитостатиками, это подобно самоубийству. Необходимо вначале обследоваться у ревматолога, а уже он по результатам диагностики примет решение, применить ли метотрексат при ревматоидном артрите, или лучше воспользоваться другими, более традиционными средствами.

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector